دانلود تحقیق بیماری های ذخیره گلیکوژن

بیماری های ذخیره گلیکوژن
کلیکوژن مولکولی بزرگ است که گلوکز در آن ذخیره شده است .

این مولکول در اواسط قرن 19 بوسیله Chaptcer , Cloude Bernard هم به صورت شیمیایی و هم به صورت فیزیولوژی ، کشف ، جداسازی و مشخصه گذاری شد .

گلیکوژن یک پلی ساکلراید با وزن مولکولی ای از چند میلیون تا بالغ بر چند صد میلیون است .

شکلی کروی دارد و شامل اضافات باقی مانده روی D-glucose که بصورت زنجیری با پیوند ( x1-4 ) به هم متصل شده اند ، می شود .

این حلقه های زنجیری در وفقه های 4 تا 10 residues ( پس مانده ، ته نشین ، باقیمانده ) با پیوند ، شاخه ، شاخه می شوند ( شکل 101 )
شکل 101 : مولکول گلیکوژن یا بزرگنمایی ساختاری در محل یکی از شاخه ها
( اقتباس از مقاله بیوشیمی Harper ) .

اگر چه تقریبا همه سلول های بدن انسان توانایی ذخیره مقداری گلیکوژن را دارد سلول های ماهیچه و کبد مقدار زیادی Glycogen را ذخیره می کنند .

سلول های ماهیچه توانایی ذخیره گلیکوژن در ماهیچه آماده سازی زیر لایه ها برای تولید ATP جهت انقباض ماهیچه ها است ، در حالی که گلوکز گرفته شده از گلیکوژن در کبد عموما برای نگهداری نرمال تمرکز گلیکوز خون در هنگام روزه گرفتن ، استفاده می شود .

بیماری های ذخیره گلیکوژن ( GSD ) باعث ایجاد نارسایی ها و تاثیرات بر روی متابولیزم ( تحولات بدن موجود زنده برای حفظ حیات و سوخت و ساز ) گلیکوژن می شود .

تلفیق ( ترکیب ) و ( تفکیک ) تنزل گلیکوژن با آنزیم هایی که با هورمون ها فعال ( غیر فعال ) می شوند ، کاتالیز می شوند .

امروزه دلیل بعضی از انواع GSD ها در عیوب تقریبا شرکت کننده در تلفیق
( ترکیب ) یا تنزل ( تفکیک ) گلیکوژن و تتظیمات آن دانسته شده اند .

شکل ( 102 ) متابولیزم گلیکوژن کبد و آنزیم های آن
GSD هایی که باعث تاثیر گذاری در تنزل ( تفکیک ) گلیکوژن در کبد می شود موجب پیدایش hepatomegaly در نتیجه ذخیره گلیکوژن و hypoglycemia می شود GSD هایی که باعث تاثیر گذاری در تنزل ( تفکیک ) گلیکوژن در ماهیچه ها هستند موجب گرفتگی ، طاقت فرسایی ، تمرین های بدنی ، خستگی مفرط ، ضعف تصاعدی و اشکال دیگر myopathy ( cordio ) می شوند .

نمونه ای از تاثیرات GSD ها بر روی کبد در جدول 101 نشان داده شده است .

زمینه تاریخی نوع I بیماری ذخیره گلیکوژن :
اولین نمونه کلینیکی یک بیمار با GSD بوسیله یک متخصص اطفال آلمانی ،
Van Creveld معرفی شد .

در گردهمایی متخصصان اطفال هلندی در سال 1928 ، او کنفرانسی باعنوان اختلال غیر معمول ، متابولیزم کربوهیدرات در اطفال ارائه کرد .

در نگاهی به گذشته ، این بیمار II GSD داشته است .

اولین گزارش یک بیمار با GSDI به یک آسیب شناسی آلمانی ، Van Gierke ، مربوط می شود .

glukogenia Hepatonephromegalia با عنوان مقاله ای در باره کالبدشناسی او که در یک آرامگاه ارائه شد روی دختری که کبد و کلیه هایش به دلیل جدا شدن مقدار زیادی گلیکوژن ، بزرگ شده بودند ، است .

آزمایشات بیوشیمیایی بر روی مواد درون کبد این بیمار که بوسیله یک شیمیدان آلمانی ، بزرگ شده بودند .

آزمایشات بیوشیمایی بر روی مواد درون کبد این بیمار که بوسیله یک شیمیدان آلمانی ، Schoenheimer ، نشان داد که گلیکوژن منحصرا از باقیمانده های گلوکز تشکیل شده اند و می تواند به وسیله کبد نرمال minced تنزل داده شود .

Von ,
Schoenheimer اعلان داشتند که در بیمارشان یک ماده تنزل دهنده گلیکوژن کم بوده و پیدا نشده است .

در 1952 Cari , Cori نشان دادند که غیر فعال بودن فسفات – 6 – گلوکز
( G6 pase ) نقص آنزیمی موثر در پیدایش این بیماری بود
در 1952 Cari , Cori نشان دادند که غیر فعال بودن فسفات – 6 – گلوکز ( G6 pase ) نقص آنزیمی موثر در پیدایش این بیماری بود .

به همین علت GSDI به اولین بیماری متابولیک که علت آن نقص در آنزیم ها تبدیل شد .

در اواخر دهه 50 بیماران دیگری که همین مشکل کلینیکی و بیوشیمیایی را با عنوان GSDI کلاسیک داشتند مشاهده شدند ولی فعالیت G6 Pase را GSDIb گذاشتند .

در اواخر دهه 70 ، مشخص شد که این بیماران دچار کمبود فعالیت G6 pase در بافت های زنده ( یخ نزده ) کبد بودند .

سیستم و ژنتیک آنزیمی فسفات – 6 – گلوکز : در میان آنزیم های شرکت کننده در ترکیب و تفکیک گلیکوژن ، G6 pase منحصر به فرد است زیرا محل فعالیت هیدرولیزی آن در حفره های سلولی ( بافت نگهدارنده اعصاب (ER) endoplasmic reticuluam قرار داد ، در حالی که آنزیم های دیگر شرکت کننده در متابولیزم گلیکوژن در سیتوپلاسم قرار دارند .

این بدین معنی است که لایه زیری ، فسفات - 6 – گلوکز ( G6P ) ، محصولات آن ، گلوکز و فسفات ، باید از غشاء ER عبور کند .

در سال 1975 ، Arion ، مدلی برای نحوه کارکرد سیستم G6 pase فرض کرد .

در این مدل انتقالی ، سیستم G6 pase شامل یک زیر سازه G6 pase catalytic کاتالیزوری که در سطح luminal ER قرار دارد و حداقل یک لایه ( غشای ) انتقال دهنده است ( شکل 103 ) .

با اینکه تحقیقات زیادی انحام شده است ، هنوز اختلاف بر سر مکانیزم دقیق کار سیستم G6 pase وجود دارد : تعداد پروتئین ها ، stoichiometry ( مقایسه اوزان اتمی عناصر با یکدیگر ) هرکدام از این پروتئین ها ، توپولوژی دقیق و اینکه این پروتئین ها عنصری از یک مجموعه اند یا خیر هنوز سالهای بی جوابی هستند .

شکل 103 : مجموعه فسفات – 6 - گلوکز 000 گلوکز مصرف شده اند ، از آنجایی که کمبود G6 pase در کبد مانع آخرین مرحله از دو مسیر glycogenolytic و gluconeagenepic می شود .

اگر چه هر دو مسیر ( راه ) تولیدات گلوکزی درونی بسته شده اند ( متوقف شده اند ) ، شواهدی وجود دارد که بیماراین GSDI توانایی داشتن مقداری تولیدات گلوکزی درونی را دارند .

مکانیزم این تولیدات گلوکزی درونی هنوز ناشناخته است.

Hyperlactacidoemia یکی از نتایج تجمع G6 P هایی است که نمی توانند به glucose هیدرولیز شوند .

G6P از طریق glycolytic بیشتر متابولیز می شود و در آخر lactate , pyruvate تولید می کند .

lactole ، در زمانی که تجمع و تمرکز گلوکز خون کم می شود ، به سختی برای مغز تبدیل می شود و بدینوسیله از بیماران در مقابل علائم امراض مغزی محافظت می کند .

اگر چه امکان دارد Hyperlactacidaemia در بلند مدت عوارضی را بدنبال داشته باشد .

زیر لایه های metabolic ( سوخت و سازی یا متابولیک ) مانند گالاکتوز ، فراکتوز و گلیسرول برای متابولیز شدن به glucose مسیر (راه ) – G6P در کبد هستند .

بنابراین در GSDI ، وارد کردن ساکزوز و لاکتوز به درون معده با کمی افزایش در گلوکز خون ، hyper lactacidaemia رانتیجه می دهد .

تصور می شود که Hyperlipidaemia نتیجه افزایش ترکیب لیپیدها از زیادی ( بیش از حد بودن ) acetyl – coA و کاهش زدودگی clearance لیپید lipid سرم Serum ( زدودگی ( پاک کردن ) لیپیدسرم ) است .

lactote , pyruvate های اضافی به cocetyl – coeneyme A( COA ) ، که بعدا به malonyl – COA که یک ترکیب متوسط اسید چرب است ، تبدیل می شود ، تغییر شکل می دهد .

علاوه بر این molonyl-COA ، از اکسیداسیون – B mitochondrid که کاهش تولیدات کتون را نتیجه می دهد ، جلوگیری می کند .

سرم تری گلیرسید قطعا افزایش یافته ، کلسترول و فسفولیپیدها کمتر افزایش می یابند .

Hyperuricaemia نتیجه افزایش تولیدات کبدی ( hepatic) و کاهش زدودن مواد درون کلیه به دلیل جلوگیری از دفع اسید اوریک بوسیله lactate است .

یافته های کلینیکی ( مراکز درمانی ) و عوارض بلند مدت نوع I بیماری ذخیره گلیکوژن : بیمارانی که درمان نشوند ، قدی کوتاه ، صورت عروسکی گرد ، شکمی برآمده ، مرض چاقی و ماهیچه هایی از کار افتاده دارند ( شکل 106 ) امکان وقوع مکرر Hypoglycoemia بخصوص در کودکان وجود دارد .

موارد کم اهمیت و ( کمی دیر شدن یک وعده غذایی یا مصرف کمتر کربوهیدرات ها به دلیل وقوع بیماری ) ممکن است باعث رشد و افزایش hypoglycaemia می شود .

علائم hypoglycaemia ( رنگ پریدگی ، عرق کردن ، رفتار غیر معمول ، کم شدن اختلال هوش و حواس ، اغماء و بیهوشی ، تشنج ) معمولا با hyperveulilation ، که از علائم دیابت lactic است ، همراه می شوند .

******************* به نظر می رسد عملکردهای مغزی بلند مدت در صورت جلوگیری از صدمه اختلال در hypoglycaemic ، طبیعی باشند بقیه علائمی که مستقیما با اختلال های متابولیک در ارتباط اند ، Xauthcmas پوست ، که صورت مستقیم بامیزان hyperlipidamia در ارتباط است ، و نقرس که با heperuricaemia همراه می شوند ولی به ندرت قبل از سن بلوغ پیشرفت می کنند بیماران دچار کبودی می شوند ، خون دماغ در بین آنها معمول است و دلیل آن عملکرد نامناسب و همراه با شکل گرده های خون ( پلاکت های خون ) است .

علاوه بر این ؛ ممکن است بیماران از اسهال شدید ، که مکانیزم آن حل نشده است رنج برند .

بیمارانی که GSDIb دارند ممکن است دچار اختلال یا عدم کلر neutrophil و neutropenia شوند که باعث رشد زمینه عفونت های مکرر و IDB است .

Hepatomegaly مشخص شده در GSDI به دلیل ذخیره glycogen و چربی بوجود می آید به جز هم ایستایی glucose ، عملکرد کبد طبیعی است و Cirrhosis ?

پیشرفت نمی کند .

بیمار در دومین دهه عمر خود ، ممکن است دچار رشد ورم کبد که پتانسیل تبدیل شدن به carcinamos را دارد ، می شود .

در بیشتر بیماران ، کلیه ها بزرگتر شده بودند ، glomerular hyperfittrotion Silent ممکن است در بیماران قبل از سن بلوغ نیز دیده شود .

ممکن است Microalbuminuria و بدنبال آن Proteinuria رشد کنند ، افزایش فشار خون را نتیجه دهند و در نهایت باعث پیدایش بیماری های کلیه ای می شوند .

امکان اختلال در عملکردهای کلیوی در مبدأ و در انتهای کلیه ها می رود ، به خصوص در بیمارانی که از لحاظ متابولیکی به صورت مناسبی کنترل نمی شوند .

دیگر عوارضی که امکان وقوع آنها می رود عبارتند از : کم خونی ، کیست های تخمدانی ، افزایش فشار خون لوزالمعدوی و ریوی .

رواج ، شدت و بیماری زایی این عوارض ها هنوز ناشناخته اند همانطور که ارتباط آنها با کنترل متابولیک نامعلومند همچنین مدیریت این عوارض سوال بی پاسخ دیگری است .

درمان رژیمی در نوع I بیماری ذخیره Glycogen : هدف از این درمان جلوگیری از hypoglycaemia برای سرکوب کردن اختلال متابولیکی ثانوی تا اندازه ممکن است نگهداشتن normoglycamia باعث کاهش شیوع بیماری ( مرگ و میر ) حاصل از بیماری می شود .

اوایل ، این نوع درمان شامل مصرف غذاهای روغنی شده با کربوهیدرات در طول شبانه روز بود .

در سال 1974 رژیم غذایی چکه چکه ای شبانه ( feeding – CNGDF drip coutinuuous nocturod gastric ) به وسیله لوله nasogastric معرفی شد و برای بیماران و والدین آنها امکان خوابیدن در طول شب را فراهم کرد .

در 1983 نشاسته نپخته ( ذرت ) ( UCCS) ، که glucose از آن خیلی آرامتر از نشاسته پخته جدا می شود ، معرفی شد .

ثابت شده است که uccs , CNGDF هر دو normoglycemia را در طول شب با نتایج مطلوب و یکسان ( به صورت موقت ) حفظ و نگهداری می کنند .

UCCS در طول روز برای طولانی تر کردن مدت روزه استفاده می شود .

از آنجایی که رژیم محدود است ، ممکن است مکمل رژیمی مولتی ویتامین و کلسیم لازم شود .

مطالعات مشترک اروپایی بر روی نوعع I بیماری ذخیره گلیکوژن از هر 100000 نوزاد متولد شده ، یک نوزاد مبتلا به GSDI است .

بنابراین هیچ مرکز متابولیکی تجربه پذیرش تعداد زیادی از این بیماران را ندارد .

برای به اشتراک گذاری تجارب و دانش ها مطالعات مشترک اروپایی بر روی (ESGSDI ) GSDI در سال 1996 آغاز شد .

اهداف این گروه مطالعاتی شامل اتویابی مدیریت ، دوره کلینیکی و نتیجه بلند مدت در بیماران paediotric ( کودکان ) و بزرگسال ، برای مطالعه عوارض ( بلند مدت ) ، برای توسعه استراتژی های معالجه درمانی و راهبردهای مدیریت و ادامه درمان ( بلند مدت ) ، بود .

یک گروه اجرایی شامل GPA Smit ( رئیس ) و J Fernamdes ( nethrlands the و Groningen ) ، Ph labrune ( Clamant , France ) ، JV Leovard ( London mited kivgdom ) و K Ullrich ( Hombnrg Germany ) برای نظارت بر ESGSDI تشکیل شدند .

25 همکار از 16 مرکز متابولیک از 12 کشور شرکت داشتند .

علاوه بر این ، ارتباط بین Phoentype , genotype برای ارائه استراتژی های رژیمی و مربوط به داروشناسی موردمطالعه قرار گرفت آخرین سئوال این مطالعات این بود که آیا در میان جمعیت GSDI اروپای ( شمال غربی ) ، در مقایسه با تحولات و تغییرات شرح داده شده در میان جمعیت های ( گروه ها ) ی دیگر GSDI ، تغییرات و تحولات دیگری نیز وجود دارند ؟

تغییر و تحولات جدید مشخص شده در فصل 3.1 نوع اول بیماری ذخیره گلیکوژن : چهار تحول جدید ( 175 delGG , V338F , G266V , R170X ) مشخص شده اند .

و در فصل 3.2 .

مشخصات یک تغییر جدید ( 867delA ) در ژن فسفات -6- گلوکز در دو بخش با نوع I بیماری ذخیره گلیکوژن با phenotypes متفاوت توضیح داده شده اند بقیه سئوال های این مطالعات که در بالا آمده اند ، در فصل 3.3 نوع بیماری ذخیره گلیکوژن : آخرین تجارب با آنالیز تغییرات ، خلاصه تغییرات گزارش شده در مطبوعات و فلوچارت تشخیصی تازه توسعه یافته .

اگر چه شکل گیری غیر عادی استخوان و mineralis otion ( جمع کردن مواد معدنی ) استخوان در GSDI بیش از 30 سال است که نشان داده شده است و وقوع شکست در آسیب شناسی یکی از عوارض موجود در بیماران مسن امروزی است ، ولی تا به حال فقط نتایج یکی از تحقیقات مربوطه به mineralization استخوان ارائه شده ، که کاهش مواد معدنی موجود در استخوان در بیماران قبل از سن بلوغ را نشان داده است .

ما استخوان در GSDI را با استفاده از انرژی دوگانه absorptiomclry اشعه X مورد مطالعه قرار دادیم .

نتایج در فصل 4 چگالی مواد معدنی استخوان در بچه ها ، جوانان و بزرگسالانی که دچار نوع I بیماری ذخیره گلیکوژن هستند : یک مطالعه عرضی و طولی .

ادامه ص 19 از ص 2 پاراگراف سوم : اطلاعات خیلی کمی راجع به رشد و افزایش ( نابهنگام ، قبل از موعد ) تصلب شریان در ( جوانان ) بزرگسالانی که بیماری GSDI دارند موجود است .

اگر چه ، در hypercholesterolaemia ای فامیلی یا hyperlipidaemia ی ترکیبی فامیلی ، میزان قابل مقایسه ای از hyperlipidaemia با شیوع و مرگ ناشی از Cardiorascular در سنین جوانی همراه می شود .

ما آزمایشات و اندازه گیری های آوندهای غیر هجومی را برای مطالعه احتمال همراه بودن GSDI با تصلب شریان نابهنگام انجام دادیم .

خلاصه نتایج در فصل 5.1 آیا نوع Ia بیماری ذخیره گلیکوژن با تصلب شریان همراه است و نتایج کاملتر در فصل 5.2 آیا microalbuminunia , dyslipidaemia در جوانانی که بیماری ذخیره گلیکوژن از نوع Ia را دارند با بیماری Cardiovascular همراه است ؟

آمده است .

Hyperlipidaemia احتمال متابولیکی کاملا شناخته شده در GSDI است .

اگرچه ، بیماری زایی دقیق آن هنوز کاملا شناخته نشده است .

بی گمان می رود که این نتیجه افزایش تجزیه lipid ها از زیادی laetate , acetyl-coA و کاهش زدودگی ( پاک کردن ) سرم لیپیدی است .

در ایزوتوپ های – ثابت Vivo مطالعات برای بررسی دقیق تر و جزئی تر بر روی تجزیه لیپیدها انجام شد .

علاوه بر آن در Vitro ، مطالعاتی برای مشخص کردن فاکتور (های ) جلوگیری از پیشرفت نابهنگام تصلب شریان در GSDI انجام شده است .

نتایج در فصل 5.3 توضیح داده شده است .

lipogenesis پیشرفته و مقاومت لیپوپروتئین ها در مقابل تعدیل ها و تغییرهای اکسید کننده در دو بیمار با نوع Ia بیماری ذخیره Glycogen .

طول عمر در GSDI به میزان قابل توجهی افزایش یافت .

اگر چه ، کمیابی نسبی نشان می دهد که تجربه اداره درمان بلند مدت و تماس با بیمار پس از تشخیص در مراکز درمانی وابسته ( مربوط ) کم است .

علاوه بر این ، تفاوت ها و تنوع های زیادی در روش های اداره درمان بلند مدت و تماس با بیماران وجود دارد .

یکی از اهداف اساسی ESGSDI ارائه راهبردهایی برای این مشکلات بود .

این رهنمودها براساس اطلاعات ESGSDI بحث و تبادل نظر را اعضای ESGSDI و شرکت کنندگان در مجلس مذاکره بین المللی نوع II , I بیماری ذخیره Glycogen : آخرین دست یفانه ها ؛ مدیریت و نتایج ( فولدا ( Fulda ) ، آلمان و 25-22 ام نوامبر 2000 ) و بر اساس حاصل از مقالات و نوشته ها بنا نهاده شده اند .

این رهنمودها در فصل 6.1 توضیح داده شده اند .

راهبردها برای مدیریت نوع I بیماری ذخیره Glycogen – مطالعات اروپایی ها بر روی نوع I بیماری ذخیره Glocoem ESGSDI ) ) و فصل 6.2 راهبردهای عام برای مدیریت نوع Ib بیماری ذخیره Glycogeno – مطالعات اروپایی ها بر روی نوع I بیماری ذخیره(ESGSDI ) Glycrogen بالاخره در فصل 7 ( انگلیسی ) و فصل 8 ( هلندی ) خلاصه و نتایج به همراه بحث و مذاکره و چشم اندازهای آتی گنجانده شده اند .